Todo empieza con Umbrella, la farmacéutica que Oswell E. Spencer fundó en 1968 para esconder su verdadero negocio: las armas biológicas. De un virus hallado en África, el Progenitor, sus científicos sacan el t-Virus, que convierte a las personas en zombis y a los animales en monstruos, y después el G-Virus y otros peores.
En 1998 el t-Virus se escapa de sus laboratorios junto a Raccoon City, una ciudad de Estados Unidos. Primero cae la mansión de las montañas Arklay; en septiembre, la ciudad entera. El 1 de octubre el gobierno la borra del mapa con un misil.
De ese año salen los héroes de la saga: Chris Redfield y Jill Valentine, del equipo S.T.A.R.S.; Leon S. Kennedy, un policía novato en su primer día; Claire Redfield y la niña Sherry Birkin. Enfrente está Albert Wesker, el capitán de los S.T.A.R.S., un traidor al servicio de Umbrella que sobrevive con poderes sobrehumanos. Umbrella se hunde en los tribunales entre 2003 y 2004, pero sus virus ya circulan por el mercado negro.
En 2004 Leon rescata a la hija del presidente de Estados Unidos de una secta española que controla a la gente con un parásito, Las Plagas (Resident Evil 4). Las muestras llegan a Wesker, que en 2009 convierte una región de África en su campo de pruebas (Resident Evil 5). En 2012 y 2013 el C-Virus golpea Europa del Este, Estados Unidos y China (Resident Evil 6): es la era del bioterrorismo, en la que la amenaza ya no es una empresa sino un mercado.
Luego la amenaza cambia de forma: un hongo, el Mold. Un sindicato llamado The Connections fabrica con él a una niña-arma, Eveline, que destroza a la familia Baker en Luisiana; en 2017 Ethan Winters, que ha ido a buscar a su mujer, queda atrapado en su casa (Resident Evil 7). En 2021 el rastro lleva a un pueblo de Europa del Este gobernado por Mother Miranda, la mujer que fue maestra de Spencer, y Ethan tiene que recuperar allí a su hija Rose (Resident Evil Village).
En 2026 la historia vuelve a las ruinas de Raccoon City. Grace Ashcroft, analista del FBI, y un Leon enfermo descubren que Spencer dejó bajo la ciudad un laboratorio secreto y un último proyecto, Elpis, que The Connections llevan años buscando (Resident Evil Requiem, y a fondo en Requiem). Para la historia completa, época por época, sigue con el hilo principal. Las películas de imagen real, incluida Resident Evil (2026) de Zach Cregger, son una continuidad aparte: están en películas y series.